Стрептоміцин був першим антибіотиком, відкритим у класі аміноглікозидів, і походить від актинобактерії...Стрептоміцетирід1Він широко використовується для лікування серйозних бактеріальних інфекцій, спричинених як грамнегативними, так і грампозитивними бактеріями, включаючи туберкульоз, ендокардіальні та менінгеальні інфекції, а також чуму. Хоча відомо, що основним механізмом дії стрептоміцину є пригнічення синтезу білка шляхом зв'язування з рибосомою, механізм проникнення в бактеріальну клітину ще не з'ясований.

Механочутливий канал великої провідності (MscL) – це висококонсервативний бактеріальний механочутливий канал, який безпосередньо відчуває натяг у мембрані.2Фізіологічна роль MscL полягає в ролі аварійного клапана, що закривається при різкому падінні осмолярності середовища (гіпоосмотичний шок).3Під дією гіпоосмотичного стресу вода потрапляє в бактеріальну клітину, викликаючи її набухання, тим самим збільшуючи натяг мембрани; MscL закривається у відповідь на цей натяг, утворюючи велику пору розміром близько 30 Å.4, що дозволяє швидке вивільнення розчинених речовин і рятує клітину від лізису. Через великий розмір пор, гейтування MscL жорстко регулюється; експресія неправильно гейтуючого каналу MscL, який відкривається при нижчих за нормальний тисках, викликає повільний ріст бактерій або навіть загибель клітин.5.

Бактеріальні механочутливі канали були запропоновані як ідеальні мішені для ліків завдяки їхній важливій ролі у фізіології бактерій та відсутності ідентифікованих гомологів у вищих організмів.6Тому ми провели високопродуктивний скринінг (HTS) у пошуках сполук, які пригнічуватимуть ріст бактерій залежним від MscL чином. Цікаво, що серед результатів ми знайшли чотири відомі антибіотики, серед яких широко використовувані аміноглікозидні антибіотики стрептоміцин та спектиноміцин.

Потенційність стрептоміцину залежить від експресії MscL в експериментах з росту та життєздатностів живому стані.Ми також надаємо докази прямої модуляції активності каналу MscL дигідрострептоміцином в експериментах з патч-клемпом.у пробірціУчасть MscL у шляху дії стрептоміцину говорить не лише про новий механізм того, як ця об'ємна та високополярна молекула отримує доступ до клітини при низьких концентраціях, але й про нові інструменти для модуляції активності вже відомих та потенційних антибіотиків.