Streptomycin var det första antibiotikumet som upptäcktes i aminoglykosidklassen och härrör från en aktinobakterie frånStreptomycessläkte1Det används ofta vid behandling av allvarliga bakterieinfektioner orsakade av både gramnegativa och grampositiva bakterier, inklusive tuberkulos, endokardiella och meningeala infektioner och pest. Även om det är känt att streptomycins primära verkningsmekanism är genom hämning av proteinsyntesen genom att binda till ribosomen, är mekanismen för inträde i bakteriecellen ännu inte klarlagd.

Mekanosensitiv kanal med stor konduktans (MscL) är en mycket konserverad bakteriell mekanosensitiv kanal som direkt känner av spänning i membranet.2MscLs fysiologiska roll är att fungera som en nödventil som utlöser ett akut fall i omgivningens osmolaritet (hypoosmotisk nedstötning).3Under hypoosmotisk stress kommer vatten in i bakteriecellen vilket får den att svälla, vilket ökar spänningen i membranet; MscL öppnar sig som svar på denna spänning och bildar en stor por på cirka 30 Å.4, vilket möjliggör snabb frisättning av lösta ämnen och räddar cellen från lys. På grund av den stora porstorleken är MscL-gating hårt reglerad; uttryck av en felaktigt öppnad MscL-kanal, som öppnas vid lägre spänningar än normalt, orsakar långsam bakterietillväxt eller till och med celldöd.5.

Bakteriella mekanosensitiva kanaler har föreslagits som ideala läkemedelsmål på grund av deras viktiga roll i bakteriernas fysiologi och bristen på identifierade homologer i högre organismer.6Vi utförde därför en högkapacitetsscreening (HTS) där vi sökte efter föreningar som hämmar bakterietillväxt på ett MscL-beroende sätt. Intressant nog fann vi bland träffarna fyra kända antibiotika, bland dem de allmänt använda aminoglykosidantibiotikaen streptomycin och spectinomycin.

Streptomycins styrka är beroende av MscL-uttryck i tillväxt- och viabilitetsexperimentin vivo.Vi tillhandahåller också bevis på direkt modulering av MscL-kanalaktivitet av dihydrostreptomycin i patchclamp-experimentin vitroMscL:s inblandning i streptomycins verkningsväg antyder inte bara en ny mekanism för hur denna skrymmande och mycket polära molekyl får tillgång till cellen vid låga koncentrationer, utan också nya verktyg för att modulera styrkan hos redan kända och potentiella antibiotika.