Streptomycín bol prvým objaveným antibiotikom z triedy aminoglykozidov a pochádza z aktinobaktérie...Streptomycesrod1Je široko používaný pri liečbe závažných bakteriálnych infekcií spôsobených gramnegatívnymi aj grampozitívnymi baktériami vrátane tuberkulózy, endokardiálnych a meningeálnych infekcií a moru. Hoci je známe, že primárnym mechanizmom účinku streptomycínu je inhibícia syntézy bielkovín väzbou na ribozóm, mechanizmus vstupu do bakteriálnej bunky ešte nie je jasný.

Mechanosenzitívny kanál s veľkou vodivosťou (MscL) je vysoko konzervovaný bakteriálny mechanosenzitívny kanál, ktorý priamo sníma napätie v membráne.2Fyziologická úloha MscL spočíva v úlohe núdzového uvoľňovacieho ventilu, ktorý sa uzatvára pri akútnom poklese osmolarity prostredia (hypoosmotický šok).3Pri hypoosmotickom strese voda vstupuje do bakteriálnej bunky, čo spôsobuje jej napučanie, čím sa zvyšuje napätie v membráne; MscL v reakcii na toto napätie vytvára veľký pór s priemerom približne 30 Å.4, čím sa umožňuje rýchle uvoľňovanie rozpustených látok a chráni sa bunka pred lýzou. Vzhľadom na veľkú veľkosť pórov je otváranie MscL prísne regulované; expresia chybne otvárajúceho sa MscL kanála, ktorý sa otvára pri nižších ako normálnych napätiach, spôsobuje pomalý rast baktérií alebo dokonca smrť buniek.5.

Bakteriálne mechanosenzitívne kanály boli navrhnuté ako ideálne ciele pre liečivá vzhľadom na ich dôležitú úlohu vo fyziológii baktérií a nedostatok identifikovaných homológov vo vyšších organizmoch.6Preto sme vykonali vysokokapacitný skríning (HTS) s cieľom hľadať zlúčeniny, ktoré budú inhibovať rast baktérií spôsobom závislým od MscL. Je zaujímavé, že medzi zhodami sme našli štyri známe antibiotiká, medzi nimi aj široko používané aminoglykozidové antibiotiká streptomycín a spektinomycín.

Účinnosť streptomycínu závisí od expresie MscL v experimentoch s rastom a životaschopnosťou.in vivo.Taktiež poskytujeme dôkazy o priamej modulácii aktivity MscL kanála dihydrostreptomycínom v experimentoch s patch clamp.in vitroZapojenie MscL do dráhy účinku streptomycínu naznačuje nielen nový mechanizmus, ako táto objemná a vysoko polárna molekula získava prístup do bunky pri nízkych koncentráciách, ale aj nové nástroje na moduláciu účinnosti už známych a potenciálnych antibiotík.