Стрептомицин был первым антибиотиком, открытым в классе аминогликозидов, и получен из актинобактерийСтрептомицетырод1Он широко применяется при лечении тяжёлых бактериальных инфекций, вызванных как грамотрицательными, так и грамположительными бактериями, включая туберкулёз, эндокардиальные и менингеальные инфекции, а также чуму. Хотя известно, что основной механизм действия стрептомицина заключается в ингибировании синтеза белка путём связывания с рибосомой, механизм его проникновения в бактериальную клетку пока неясен.

Механочувствительный канал большой проводимости (MscL) – это высококонсервативный бактериальный механочувствительный канал, который непосредственно ощущает натяжение мембраны.2Физиологическая роль MscL заключается в том, что он выполняет функцию аварийного клапана, который срабатывает при резком падении осмолярности среды (гипоосмотический шок).3В условиях гипоосмотического стресса вода проникает в бактериальную клетку, вызывая её набухание, тем самым увеличивая натяжение мембраны; MscL срабатывает в ответ на это натяжение, образуя большую пору размером около 30 Å.4, что обеспечивает быстрое высвобождение растворенных веществ и предотвращает лизис клетки. Из-за большого размера пор, MscL-канал строго регулируется; экспрессия неправильно настроенного MscL-канала, который открывается при более низком, чем обычно, давлении, приводит к замедлению роста бактерий или даже гибели клетки.5.

Бактериальные механочувствительные каналы были предложены в качестве идеальных мишеней для лекарственных препаратов из-за их важной роли в физиологии бактерий и отсутствия идентифицированных гомологов у высших организмов.6Поэтому мы провели высокопроизводительный скрининг (HTS) для поиска соединений, подавляющих рост бактерий MscL-зависимым образом. Интересно, что среди найденных нами соединений мы обнаружили четыре известных антибиотика, в том числе широко используемые аминогликозиды стрептомицин и спектиномицин.

Эффективность стрептомицина зависит от экспрессии MscL в экспериментах по росту и жизнеспособности.in vivo.Мы также приводим доказательства прямой модуляции активности канала MscL дигидрострептомицином в экспериментах с использованием метода патч-клампа.в пробиркеУчастие MscL в механизме действия стрептомицина предполагает не только новый механизм проникновения этой громоздкой и высокополярной молекулы в клетку при низких концентрациях, но и новые инструменты для модуляции эффективности уже известных и потенциальных антибиотиков.