A estreptomicina foi o primeiro antibiótico a ser descoberto na classe dos aminoglicosídeos e é derivada de uma actinobactéria do gêneroStreptomycesgênero1É amplamente utilizada no tratamento de infecções bacterianas graves causadas por bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo tuberculose, infecções endocárdicas e meníngeas e peste. Embora se saiba que o principal mecanismo de ação da estreptomicina é a inibição da síntese proteica pela ligação ao ribossomo, o mecanismo de entrada na célula bacteriana ainda não está claro.

O canal mecanossensível de grande condutância (MscL) é um canal mecanossensível bacteriano altamente conservado que detecta diretamente a tensão na membrana2. O papel fisiológico do MscL é o de uma válvula de escape de emergência que se abre em caso de queda aguda na osmolaridade do ambiente (choque descendente hipo-osmótico)3. Sob estresse hipo-osmótico, a água entra na célula bacteriana, causando seu inchaço, aumentando assim a tensão na membrana; o MscL se fecha em resposta a essa tensão, formando um grande poro de cerca de 30 Å4, permitindo assim a rápida liberação de solutos e salvando a célula da lise. Devido ao grande tamanho dos poros, o canal MscL é rigidamente regulado; a expressão de um canal MscL com canal de abertura incorreto, que se abre em tensões mais baixas do que o normal, causa crescimento bacteriano lento ou até mesmo morte celular.5.

Os canais mecanossensíveis bacterianos foram propostos como alvos ideais para medicamentos devido ao seu papel importante na fisiologia das bactérias e à falta de homólogos identificados em organismos superiores.6. Portanto, realizamos uma triagem de alto rendimento (HTS) em busca de compostos que inibam o crescimento bacteriano de forma dependente de MscL. Curiosamente, entre os resultados, encontramos quatro antibióticos conhecidos, entre eles os antibióticos aminoglicosídeos amplamente utilizados, estreptomicina e espectinomicina.

A potência da estreptomicina depende da expressão de MscL em experimentos de crescimento e viabilidadena vivo.Também fornecemos evidências da modulação direta da atividade do canal MscL pela diidroestreptomicina em experimentos de patch clampem vitro. O envolvimento de MscL na via de ação da estreptomicina sugere não apenas um novo mecanismo de como essa molécula volumosa e altamente polar obtém acesso à célula em baixas concentrações, mas também novas ferramentas para modular a potência de antibióticos já conhecidos e potenciais.