Streptomycyna była pierwszym odkrytym antybiotykiem z klasy aminoglikozydów i jest otrzymywana z bakterii promieniowcówStreptomycesrodzaj1Jest szeroko stosowana w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych wywołanych zarówno przez bakterie Gram-ujemne, jak i Gram-dodatnie, w tym gruźlicy, zakażeń wsierdzia i opon mózgowo-rdzeniowych oraz dżumy. Chociaż wiadomo, że główny mechanizm działania streptomycyny polega na hamowaniu syntezy białek poprzez wiązanie się z rybosomami, mechanizm wnikania do komórki bakteryjnej nie jest jeszcze jasny.

Kanał mechanoczuły o dużej przewodności (MscL) to wysoce konserwatywny kanał mechanoczuły bakterii, który bezpośrednio wyczuwa napięcie w błonie2Fizjologiczną rolą MscL jest funkcja awaryjnego zaworu spustowego, który uruchamia się w przypadku gwałtownego spadku osmolarności środowiska (wstrząs hipoosmotyczny).3W warunkach stresu hipoosmotycznego woda wnika do komórki bakteryjnej, powodując jej pęcznienie, a tym samym wzrost napięcia w błonie. W odpowiedzi na to napięcie MscL otwiera bramkę, tworząc duży por o średnicy około 30 Å.4, umożliwiając w ten sposób szybkie uwalnianie substancji rozpuszczonych i chroniąc komórkę przed lizą. Ze względu na duży rozmiar porów, bramkowanie MscL jest ściśle regulowane; ekspresja nieprawidłowo bramkującego kanału MscL, który otwiera się przy niższych niż normalne napięciach, powoduje powolny wzrost bakterii, a nawet śmierć komórki.5.

Kanały bakteryjne wrażliwe na mechanizmy zaproponowano jako idealne cele leków ze względu na ich ważną rolę w fizjologii bakterii i brak zidentyfikowanych homologów w organizmach wyższych6W związku z tym przeprowadziliśmy badanie przesiewowe o wysokiej przepustowości (HTS), poszukując związków hamujących wzrost bakterii w sposób zależny od MscL. Co ciekawe, wśród wyników znaleźliśmy cztery znane antybiotyki, w tym powszechnie stosowane antybiotyki aminoglikozydowe: streptomycynę i spektynomycynę.

Siła działania streptomycyny zależy od ekspresji MscL w eksperymentach dotyczących wzrostu i żywotnościna żywo.Przedstawiamy również dowody na bezpośrednią modulację aktywności kanału MscL przez dihydrostreptomycynę w eksperymentach patch clampin vitroUdział MscL w szlaku działania streptomycyny wskazuje nie tylko na nowy mechanizm, w jaki ta duża i wysoce polarna cząsteczka uzyskuje dostęp do komórki przy niskich stężeniach, ale także na nowe narzędzia do modulacji siły działania już znanych i potencjalnych antybiotyków.