Streptomycin var det første antibiotikumet som ble oppdaget i aminoglykosidklassen, og er avledet fra en aktinobakterie fraStreptomycesslekt1Det er mye brukt i behandling av alvorlige bakterieinfeksjoner forårsaket av både gramnegative og grampositive bakterier, inkludert tuberkulose, endokard- og meningeale infeksjoner og pest. Selv om det er kjent at den primære virkningsmekanismen til streptomycin er gjennom hemming av proteinsyntese ved å binde ribosomet, er mekanismen for inntreden i bakteriecellen ennå ikke klar.

Mekanosensitiv kanal med stor konduktans (MscL) er en svært konservert bakteriell mekanosensitiv kanal som direkte registrerer spenning i membranen.2Den fysiologiske rollen til MscL er å fungere som en nødventil som aktiveres ved et akutt fall i osmolariteten i miljøet (hypoosmotisk nedstøt).3Under hypoosmotisk stress trenger vann inn i bakteriecellen, noe som får den til å hovne opp, og dermed øker spenningen i membranen. MscL åpner seg som respons på denne spenningen og danner en stor pore på omtrent 30 Å.4, noe som muliggjør rask frigjøring av oppløste stoffer og redder cellen fra lysis. På grunn av den store porestørrelsen er MscL-porting strengt regulert; uttrykk av en feilporting MscL-kanal, som åpnes ved lavere spenninger enn normalt, forårsaker langsom bakterievekst eller til og med celledød.5.

Bakteriemekanosensitive kanaler har blitt foreslått som ideelle legemiddelmål på grunn av deres viktige rolle i bakterienes fysiologi og mangelen på identifiserte homologer i høyere organismer.6Vi utførte derfor en høykapasitetsscreening (HTS) der vi søkte etter forbindelser som vil hemme bakterievekst på en MscL-avhengig måte. Interessant nok fant vi blant treffene fire kjente antibiotika, blant dem de mye brukte aminoglykosidantibiotikaene streptomycin og spectinomycin.

Streptomycins styrke er avhengig av MscL-ekspresjon i vekst- og levedyktighetsforsøk.in vivo.Vi gir også bevis på direkte modulering av MscL-kanalaktivitet av dihydrostreptomycin i patch-clamp-eksperimenterin vitroMscLs involvering i streptomycins virkningsmekanisme antyder ikke bare en ny mekanisme for hvordan dette store og svært polare molekylet får tilgang til cellen ved lave konsentrasjoner, men også nye verktøy for å modulere styrken til allerede kjente og potensielle antibiotika.