Streptomycine was het eerste antibioticum dat werd ontdekt in de klasse van aminoglycosiden en is afgeleid van een actinobacterium van deStreptomycesgeslacht1Het wordt veel gebruikt bij de behandeling van ernstige bacteriële infecties veroorzaakt door zowel gramnegatieve als grampositieve bacteriën, waaronder tuberculose, endocard- en meningeale infecties en de pest. Hoewel bekend is dat het primaire werkingsmechanisme van streptomycine bestaat uit het remmen van de eiwitsynthese door binding aan het ribosoom, is het mechanisme waarmee het de bacteriële cel binnendringt nog niet duidelijk.

Mechanosensitief kanaal met grote geleiding (MscL) is een zeer goed bewaard bacterieel mechanosensitief kanaal dat direct spanning in het membraan detecteert2De fysiologische rol van MscL is die van een noodventiel dat in werking treedt bij een acute daling van de osmolaliteit van de omgeving (hypo-osmotische downshock).3Onder hypo-osmotische stress dringt water de bacteriële cel binnen, waardoor deze opzwelt en de spanning in het membraan toeneemt. MscL reageert op deze spanning en vormt een grote porie van ongeveer 30 Å.4, waardoor opgeloste stoffen snel kunnen worden vrijgegeven en de cel beschermd wordt tegen lysis. Door de grote poriegrootte wordt de MscL-poort strak gereguleerd; expressie van een verkeerd openend MscL-kanaal, dat opent bij lagere dan normale spanningen, veroorzaakt trage bacteriële groei of zelfs celdood.5.

Bacteriële mechanosensitieve kanalen worden voorgesteld als ideale doelwitten voor medicijnen vanwege hun belangrijke rol in de fysiologie van bacteriën en het gebrek aan geïdentificeerde homologen in hogere organismen.6We hebben daarom een ​​high-throughput screening (HTS) uitgevoerd, waarbij we zochten naar stoffen die de bacteriële groei op een MscL-afhankelijke manier remmen. Interessant genoeg vonden we tussen de resultaten vier bekende antibiotica, waaronder de veelgebruikte aminoglycosiden streptomycine en spectinomycine.

De potentie van streptomycine is afhankelijk van de MscL-expressie in experimenten met groei en levensvatbaarheidin leven.We leveren ook bewijs voor de directe modulatie van de activiteit van MscL-kanalen door dihydrostreptomycine in patch-clamp-experimentenin vitroDe betrokkenheid van MscL bij de werkingsroute van streptomycine suggereert niet alleen een nieuw mechanisme voor de manier waarop dit omvangrijke en zeer polaire molecuul bij lage concentraties toegang krijgt tot de cel, maar ook nieuwe hulpmiddelen om de potentie van reeds bekende en potentiële antibiotica te moduleren.