Streptomicīns bija pirmā atklātā aminoglikozīdu klases antibiotika, un tā ir iegūta no aktinobaktērijas.Streptomycesģints1To plaši lieto nopietnu bakteriālu infekciju, ko izraisa gan gramnegatīvas, gan grampozitīvas baktērijas, tostarp tuberkulozes, endokarda un meningeālu infekciju un mēra ārstēšanā. Lai gan ir zināms, ka streptomicīna galvenais darbības mehānisms ir olbaltumvielu sintēzes inhibīcija, saistoties ar ribosomu, iekļūšanas mehānisms baktēriju šūnā vēl nav skaidrs.

Lielas vadītspējas mehāniski jutīgs kanāls (MscL) ir ļoti konservēts baktēriju mehāniski jutīgs kanāls, kas tieši uztver membrānas spriegumu2MscL fizioloģiskā loma ir avārijas atbrīvošanas vārsta loma, kas atveras, kad strauji samazinās vides osmolaritāte (hipoosmotisks trieciens).3Hipoosmotiskā stresa apstākļos ūdens iekļūst baktēriju šūnā, izraisot tās pietūkumu, tādējādi palielinot spriegumu membrānā; MscL, reaģējot uz šo spriegumu, atveras, veidojot lielu poru aptuveni 30 Å.4, tādējādi nodrošinot ātru izšķīdušo vielu izdalīšanos un pasargājot šūnu no līzes. Lielā poru izmēra dēļ MscL vārtu darbība ir stingri regulēta; nepareizi vārtu veidojoša MscL kanāla ekspresija, kas atveras zemākā nekā normālā spriegumā, izraisa lēnu baktēriju augšanu vai pat šūnu nāvi.5.

Baktēriju mehāniski jutīgie kanāli ir ierosināti kā ideāli zāļu mērķi, ņemot vērā to svarīgo lomu baktēriju fizioloģijā un identificētu homologu trūkumu augstākajos organismos.6Tāpēc mēs veicām augstas caurlaidības skrīningu (HTS), meklējot savienojumus, kas kavēs baktēriju augšanu MscL atkarīgā veidā. Interesanti, ka starp atrastajiem rezultātiem mēs atradām četras zināmas antibiotikas, tostarp plaši lietotās aminoglikozīdu antibiotikas streptomicīnu un spektinomicīnu.

Streptomicīna iedarbība ir atkarīga no MscL ekspresijas augšanas un dzīvotspējas eksperimentosin vivo.Mēs sniedzam arī pierādījumus par dihidrostreptomicīna tiešu MscL kanāla aktivitātes modulāciju plāksteru skavu eksperimentos.in vitroMscL iesaistīšanās streptomicīna darbības ceļā liecina ne tikai par jaunu mehānismu, kā šī apjomīgā un ļoti polārā molekula iegūst piekļuvi šūnai zemās koncentrācijās, bet arī par jauniem rīkiem, lai modulētu jau zināmu un potenciālu antibiotiku iedarbību.