Streptomicinas buvo pirmasis aminoglikozidų klasės antibiotikas, gautas iš aktinobakterijų.Streptomycesgentis1Jis plačiai naudojamas gydant sunkias bakterines infekcijas, kurias sukelia tiek gramneigiamos, tiek gramteigiamos bakterijos, įskaitant tuberkuliozę, endokardo ir smegenų dangalų infekcijas bei marą. Nors žinoma, kad pagrindinis streptomicino veikimo mechanizmas yra baltymų sintezės slopinimas prisijungiant prie ribosomos, patekimo į bakterijų ląstelę mechanizmas dar nėra aiškus.

Didelio laidumo mechaniškai jautrus kanalas (MscL) yra labai konservuotas bakterijų mechaniškai jautrus kanalas, kuris tiesiogiai jaučia membranos įtampą.2Fiziologinis MscL vaidmuo yra avarinio išleidimo vožtuvo, kuris suveikia staiga sumažėjus aplinkos osmoliariškumui (hipoosmosinis šokas), vaidmuo.3Hipoosmosinio streso metu vanduo patenka į bakterijų ląstelę, sukeldamas jos brinkimą ir taip padidindamas membranos įtampą; MscL, reaguodama į šią įtampą, užsidaro ir sudaro didelę, maždaug 30 Å skersmens porą.4, taip sudarydamas sąlygas greitai išskirti ištirpusias medžiagas ir apsaugoti ląstelę nuo lizės. Dėl didelio porų dydžio MscL aktyvavimas yra griežtai reguliuojamas; netinkamai veikiančio MscL kanalo, kuris atsidaro esant žemesnei nei įprastai įtampai, raiška sukelia lėtą bakterijų augimą ar net ląstelių žūtį.5.

Dėl svarbaus vaidmens bakterijų fiziologijoje ir nustatytų homologų trūkumo aukštesniuose organizmuose, bakterijų mechaniškai jautrūs kanalai buvo pasiūlyti kaip idealūs vaistų taikiniai.6Todėl atlikome didelio našumo atrankos (HTS) tyrimą, ieškodami junginių, kurie slopintų bakterijų augimą MscL priklausomu būdu. Įdomu tai, kad tarp rastų rezultatų radome keturis žinomus antibiotikus, tarp jų plačiai naudojamus aminoglikozidų grupės antibiotikus streptomiciną ir spektinomiciną.

Streptomicino stiprumas priklauso nuo MscL ekspresijos augimo ir gyvybingumo eksperimentuosein vivo.Taip pat pateikiame įrodymų, kad dihidrostreptomicinas tiesiogiai moduliuoja MscL kanalo aktyvumą lopo spaustuko eksperimentuose.in vitroMscL dalyvavimas streptomicino veikimo kelyje rodo ne tik naują mechanizmą, kaip ši didelių gabaritų ir labai polinė molekulė patenka į ląstelę esant mažoms koncentracijoms, bet ir naujas priemones jau žinomų ir potencialių antibiotikų veiksmingumui moduliuoti.