La streptomicina è stato il primo antibiotico ad essere scoperto nella classe degli aminoglicosidi ed è derivato da un actinobacterium dellaStreptomicetigenere1È ampiamente utilizzato nel trattamento di gravi infezioni batteriche causate da batteri sia Gram-negativi che Gram-positivi, tra cui tubercolosi, infezioni endocardiche e meningee e peste. Sebbene sia noto che il meccanismo d'azione primario della streptomicina sia l'inibizione della sintesi proteica attraverso il legame con il ribosoma, il meccanismo di ingresso nella cellula batterica non è ancora chiaro.

Il canale meccanosensibile a grande conduttanza (MscL) è un canale meccanosensibile batterico altamente conservato che rileva direttamente la tensione nella membrana2Il ruolo fisiologico di MscL è quello di una valvola di rilascio di emergenza che si attiva in caso di un calo acuto dell'osmolarità dell'ambiente (downshock ipo-osmotico).3In condizioni di stress ipo-osmotico, l'acqua entra nella cellula batterica provocandone il rigonfiamento, aumentando così la tensione nella membrana; le porte MscL in risposta a questa tensione formano un grande poro di circa 30 Å4, consentendo così il rapido rilascio di soluti e salvando la cellula dalla lisi. A causa delle grandi dimensioni dei pori, il gating di MscL è strettamente regolato; l'espressione di un canale MscL con gating errato, che si apre a tensioni inferiori al normale, causa una crescita batterica lenta o persino la morte cellulare.5.

I canali meccanosensibili batterici sono stati proposti come bersagli farmacologici ideali a causa del loro importante ruolo nella fisiologia dei batteri e della mancanza di omologhi identificati negli organismi superiori6Abbiamo quindi eseguito uno screening ad alto rendimento (HTS) alla ricerca di composti che inibiscono la crescita batterica in modo dipendente da MscL. È interessante notare che tra i risultati ottenuti abbiamo trovato quattro antibiotici noti, tra cui gli antibiotici aminoglicosidi ampiamente utilizzati, streptomicina e spectinomicina.

La potenza della streptomicina dipende dall'espressione di MscL negli esperimenti di crescita e vitalitàin vivo.Forniamo inoltre la prova della modulazione diretta dell'attività del canale MscL da parte della diidrostreptomicina negli esperimenti di patch clampin vitroIl coinvolgimento di MscL nel percorso d'azione della streptomicina suggerisce non solo un nuovo meccanismo con cui questa molecola voluminosa e altamente polare riesce ad accedere alla cellula a basse concentrazioni, ma anche nuovi strumenti per modulare la potenza di antibiotici già noti e potenziali.