A sztreptomicin volt az első felfedezett antibiotikum az aminoglikozid osztályban, és az aktinobaktériumokból származik.Streptomycesnemzetség1Széles körben alkalmazzák mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív baktériumok által okozott súlyos bakteriális fertőzések, többek között a tuberkulózis, az endokardiális és meningeális fertőzések, valamint a pestis kezelésében. Bár ismert, hogy a sztreptomicin elsődleges hatásmechanizmusa a riboszómához való kötődésen keresztül a fehérjeszintézis gátlása, a baktériumsejtbe való bejutásának mechanizmusa még nem tisztázott.

A nagy vezetőképességű mechanoszenzitív csatorna (MscL) egy erősen konzervált bakteriális mechanoszenzitív csatorna, amely közvetlenül érzékeli a membrán feszültségét.2Az MscL fiziológiai szerepe egy vészhelyzeti kioldó szelep, amely a környezet ozmolaritásának hirtelen csökkenésekor (hipoozmotikus downshock) nyit.3Hipoozmotikus stressz alatt a víz bejut a baktériumsejtbe, ami megduzzad, ezáltal növeli a membrán feszültségét; az MscL erre a feszültségre válaszul bezáródik, és egy körülbelül 30 Å átmérőjű nagy pórust képez.4, ezáltal lehetővé téve az oldott anyagok gyors felszabadulását és megvédve a sejtet a lízistől. A nagy pórusméret miatt az MscL kapuzása szigorúan szabályozott; a rosszul kapuzó MscL csatorna expressziója, amely a normálnál alacsonyabb feszültségen nyílik meg, lassú baktériumnövekedést vagy akár sejthalált okoz.5.

A bakteriális mechanoszenzitív csatornákat ideális gyógyszercélpontként javasolták a baktériumok fiziológiájában betöltött fontos szerepük és a magasabb rendű szervezetekben azonosított homológok hiánya miatt.6Ezért nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatot (HTS) végeztünk olyan vegyületek keresése érdekében, amelyek MscL-függő módon gátolják a baktériumok növekedését. Érdekes módon a találatok között négy ismert antibiotikumot találtunk, köztük a széles körben használt aminoglikozid antibiotikumokat, a sztreptomicint és a spektinomicint.

A sztreptomicin hatékonysága az MscL expressziójától függ a növekedési és életképességi kísérletekbenélőben.Bizonyítékokat szolgáltatunk arra vonatkozóan is, hogy a dihidrosztreptomicin közvetlenül modulálja az MscL csatorna aktivitását patch clamp kísérletekben.in vitroAz MscL részvétele a sztreptomicin hatásmechanizmusában nemcsak egy új mechanizmust sugall, amely szerint ez a nagyméretű és erősen poláris molekula alacsony koncentrációban is bejut a sejtbe, hanem új eszközöket is kínál a már ismert és potenciális antibiotikumok hatékonyságának modulálására.