Streptomicin je bio prvi otkriveni antibiotik iz klase aminoglikozida, a izveden je iz aktinobakterije...Streptomycesrod1Široko se koristi u liječenju ozbiljnih bakterijskih infekcija uzrokovanih i gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama, uključujući tuberkulozu, endokardijalne i meningealne infekcije te kugu. Iako je poznato da je primarni mehanizam djelovanja streptomicina inhibicija sinteze proteina vezanjem ribosoma, mehanizam ulaska u bakterijsku stanicu još nije jasan.

Mehanosenzitivni kanal velike vodljivosti (MscL) je visoko konzervirani bakterijski mehanosenzitivni kanal koji izravno osjeća napetost u membrani.2Fiziološka uloga MscL-a je uloga ventila za hitno otpuštanje koji se zatvara pri akutnom padu osmolarnosti okoliša (hipoosmotski šok).3Pod hipoosmotskim stresom, voda ulazi u bakterijsku stanicu uzrokujući njezino bubrenje, čime se povećava napetost u membrani; MscL se zatvara kao odgovor na tu napetost formirajući veliku poru od oko 30 Å.4, što omogućuje brzo oslobađanje otopljenih tvari i spašava stanicu od lize. Zbog velike veličine pora, otvaranje MscL kanala je strogo regulirano; ekspresija pogrešno otvarajućeg MscL kanala, koji se otvara pri nižim od normalnih napona, uzrokuje spor rast bakterija ili čak smrt stanica.5.

Bakterijski mehanosenzitivni kanali predloženi su kao idealne mete lijekova zbog njihove važne uloge u fiziologiji bakterija i nedostatka identificiranih homologa u višim organizmima.6Stoga smo proveli visokopropusno ispitivanje (HTS) tražeći spojeve koji će inhibirati rast bakterija na način ovisan o MscL-u. Zanimljivo je da smo među rezultatima pronašli četiri poznata antibiotika, među kojima su široko korišteni aminoglikozidni antibiotici streptomicin i spektinomicin.

Potentnost streptomicina ovisi o ekspresiji MscL u eksperimentima rasta i održivosti.in vivo.Također pružamo dokaze o izravnoj modulaciji aktivnosti MscL kanala dihidrostreptomicinom u eksperimentima s patch clampom.in vitroUključenost MscL-a u put djelovanja streptomicina sugerira ne samo novi mehanizam kako ova glomazna i vrlo polarna molekula dobiva pristup stanici pri niskim koncentracijama, već i nove alate za modulaciju potentnosti već poznatih i potencijalnih antibiotika.