La streptomycine a été le premier antibiotique à être découvert dans la classe des aminosides et est dérivée d'une actinobactérie de la famille desStreptomycesgenre1Elle est largement utilisée dans le traitement des infections bactériennes graves causées par des bactéries Gram-négatives et Gram-positives, notamment la tuberculose, les infections endocardiques et méningées et la peste. Bien que le principal mécanisme d'action de la streptomycine soit connu : l'inhibition de la synthèse protéique par liaison au ribosome, le mécanisme de pénétration dans la cellule bactérienne n'est pas encore élucidé.

Le canal mécanosensible de grande conductance (MscL) est un canal mécanosensible bactérien hautement conservé qui détecte directement la tension dans la membrane2Le rôle physiologique de MscL est celui d'une soupape de décharge d'urgence qui se déclenche lors d'une chute aiguë de l'osmolarité de l'environnement (choc hypoosmotique).3. Sous stress hypo-osmotique, l'eau pénètre dans la cellule bactérienne, la faisant gonfler, augmentant ainsi la tension dans la membrane ; MscL se ferme en réponse à cette tension en formant un grand pore d'environ 30 Å4, permettant ainsi la libération rapide des solutés et préservant la cellule de la lyse. Grâce à la grande taille des pores, la régulation de MscL est étroitement régulée ; l'expression d'un canal MscL dérégulé, qui s'ouvre à des tensions inférieures à la normale, ralentit la croissance bactérienne, voire la mort cellulaire.5.

Les canaux mécanosensibles bactériens ont été proposés comme cibles médicamenteuses idéales en raison de leur rôle important dans la physiologie des bactéries et de l'absence d'homologues identifiés dans les organismes supérieurs.6Nous avons donc réalisé un criblage à haut débit (HTS) à la recherche de composés inhibant la croissance bactérienne de manière dépendante de MscL. Il est intéressant de noter que parmi les résultats obtenus, nous avons identifié quatre antibiotiques connus, dont la streptomycine et la spectinomycine, des aminosides largement utilisés.

La puissance de la streptomycine dépend de l'expression de MscL dans les expériences de croissance et de viabilitéin vivo.Nous fournissons également la preuve de la modulation directe de l'activité du canal MscL par la dihydrostreptomycine dans les expériences de patch clamp.in vitroL'implication de MscL dans la voie d'action de la streptomycine suggère non seulement un nouveau mécanisme expliquant comment cette molécule volumineuse et hautement polaire accède à la cellule à de faibles concentrations, mais également de nouveaux outils pour moduler la puissance des antibiotiques déjà connus et potentiels.