Streptomysiini oli ensimmäinen aminoglykosidiluokan antibiootti, ja se on peräisin aktinobakteerista.Streptomycessuku1Sitä käytetään laajalti sekä gramnegatiivisten että grampositiivisten bakteerien aiheuttamien vakavien bakteeri-infektioiden, kuten tuberkuloosin, endokardiaalisten ja aivokalvon infektioiden sekä ruton, hoidossa. Vaikka streptomysiinin ensisijainen vaikutusmekanismi tiedetään olevan ribosomiin sitoutumalla estyvän proteiinisynteesin, sen pääsyn bakteerisoluun mekanismi ei ole vielä selvä.

Suuren johtavuuden mekaanisensitiivinen kanava (MscL) on erittäin konservoitunut bakteerien mekaanisensitiivinen kanava, joka aistii suoraan kalvon jännityksen2MscL:n fysiologinen rooli on toimia hätäpoistoventtiilinä, joka avautuu ympäristön osmolaarisuuden akuutin laskun (hypo-osmoottinen laskushokki) sattuessa.3Hypo-osmoottisessa stressissä vesi pääsee bakteerisoluun aiheuttaen solun turpoamista ja siten kalvon jännitystä; MscL sulkeutuu vasteena tälle jännitykselle muodostaen noin 30 Å:n kokoisen suuren huokosen.4, mikä mahdollistaa liuenneiden aineiden nopean vapautumisen ja suojaa solua hajoamiselta. Suuren huokoskoon vuoksi MscL-kanavan toimintaa säädellään tarkasti; väärin toimivan MscL-kanavan ilmentyminen, joka avautuu normaalia alhaisemmilla jännitteillä, aiheuttaa hitaan bakteerikasvun tai jopa solukuoleman.5.

Bakteerien mekanoherkkiä kanavia on ehdotettu ihanteelliseksi lääkekohteeksi niiden tärkeän roolin bakteerien fysiologiassa ja tunnistettujen homologien puutteen vuoksi korkeammissa organismeissa.6Siksi suoritimme suuren läpimenon seulonnan (HTS) etsien yhdisteitä, jotka estävät bakteerien kasvua MscL-riippuvaisella tavalla. Mielenkiintoista kyllä, osumien joukosta löysimme neljä tunnettua antibioottia, mukaan lukien laajalti käytetyt aminoglykosidiantibiootit streptomysiini ja spektinomysiini.

Streptomysiinin teho riippuu MscL:n ilmentymisestä kasvu- ja elinkykykokeissaelävässä elimistössä.Esitämme myös todisteita dihydrostreptomysiinin suorasta MscL-kanavan aktiivisuuden moduloinnista patch clamp -kokeissa.in vitroMscL:n osallistuminen streptomysiinin vaikutusreittiin viittaa paitsi uuteen mekanismiin, jolla tämä kookas ja erittäin polaarinen molekyyli pääsee soluun pieninä pitoisuuksina, myös uusiin työkaluihin jo tunnettujen ja potentiaalisten antibioottien tehon säätelemiseksi.