La estreptomicina fue el primer antibiótico descubierto en la clase de los aminoglucósidos y se deriva de una actinobacteria del géneroStreptomycesgénero1Se utiliza ampliamente en el tratamiento de infecciones bacterianas graves causadas por bacterias gramnegativas y grampositivas, como la tuberculosis, las infecciones endocárdicas y meníngeas, y la peste. Si bien se sabe que el principal mecanismo de acción de la estreptomicina es la inhibición de la síntesis de proteínas mediante su unión al ribosoma, aún no se conoce con certeza su mecanismo de entrada a la célula bacteriana.

El canal mecanosensible de gran conductancia (MscL) es un canal mecanosensible bacteriano altamente conservado que detecta directamente la tensión en la membrana.2La función fisiológica de la MscL es la de una válvula de escape de emergencia que se activa ante una caída aguda de la osmolaridad del ambiente (descenso hipoosmótico).3Bajo estrés hipoosmótico, el agua entra en la célula bacteriana, provocando su hinchazón, lo que aumenta la tensión en la membrana; MscL se abre en respuesta a esta tensión, formando un gran poro de aproximadamente 30 Å.4, lo que permite la rápida liberación de solutos y evita la lisis celular. Debido al gran tamaño del poro, la activación de MscL está estrechamente regulada; la expresión de un canal MscL con activación incorrecta, que se abre a tensiones inferiores a las normales, provoca un crecimiento bacteriano lento o incluso la muerte celular.5.

Los canales mecanosensibles bacterianos se han propuesto como objetivos farmacológicos ideales debido a su importante papel en la fisiología de las bacterias y la falta de homólogos identificados en organismos superiores.6Por lo tanto, realizamos un cribado de alto rendimiento (HTS) en busca de compuestos que inhibieran el crecimiento bacteriano de forma dependiente de MscL. Curiosamente, entre los resultados positivos, encontramos cuatro antibióticos conocidos, entre ellos los antibióticos aminoglucósidos ampliamente utilizados, estreptomicina y espectinomicina.

La potencia de la estreptomicina depende de la expresión de MscL en experimentos de crecimiento y viabilidad.in vivo.También proporcionamos evidencia de la modulación directa de la actividad del canal MscL por dihidroestreptomicina en experimentos de fijación de parche.in vitroLa participación de MscL en la vía de acción de la estreptomicina sugiere no sólo un nuevo mecanismo para que esta molécula voluminosa y altamente polar acceda a la célula en bajas concentraciones, sino también nuevas herramientas para modular la potencia de antibióticos ya conocidos y potenciales.