Η στρεπτομυκίνη ήταν το πρώτο αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε στην κατηγορία των αμινογλυκοσιδών και προέρχεται από ένα ακτινοβακτήριο τουΣτρεπτομύκητεςγένος1Χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία σοβαρών βακτηριακών λοιμώξεων που προκαλούνται τόσο από Gram-αρνητικά όσο και από Gram-θετικά βακτήρια, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, των ενδοκαρδιακών και μηνιγγικών λοιμώξεων και της πανώλης. Αν και είναι γνωστό ότι ο κύριος μηχανισμός δράσης της στρεπτομυκίνης είναι μέσω της αναστολής της πρωτεϊνικής σύνθεσης μέσω της σύνδεσης με το ριβόσωμα, ο μηχανισμός εισόδου στο βακτηριακό κύτταρο δεν είναι ακόμη σαφής.

Το μηχανοευαίσθητο κανάλι μεγάλης αγωγιμότητας (MscL) είναι ένα εξαιρετικά συντηρημένο βακτηριακό μηχανοευαίσθητο κανάλι που ανιχνεύει άμεσα την τάση στη μεμβράνη2Ο φυσιολογικός ρόλος του MscL είναι αυτός μιας βαλβίδας επείγουσας απελευθέρωσης που ενεργοποιεί μια οξεία πτώση της οσμωτικότητας του περιβάλλοντος (υποωσμωτικό downshock).3Υπό υποοσμωτικό στρες, το νερό εισέρχεται στο βακτηριακό κύτταρο προκαλώντας το πρήξιμο, αυξάνοντας έτσι την τάση στη μεμβράνη. Η MscL ανοίγει σε απόκριση σε αυτή την τάση σχηματίζοντας έναν μεγάλο πόρο περίπου 30 Å.4, επιτρέποντας έτσι την ταχεία απελευθέρωση διαλυμένων ουσιών και σώζοντας το κύτταρο από λύση. Λόγω του μεγάλου μεγέθους πόρων, η λειτουργία της MscL ρυθμίζεται αυστηρά. Η έκφραση ενός λανθασμένα ενεργού καναλιού MscL, το οποίο ανοίγει σε χαμηλότερες από τις κανονικές τάσεις, προκαλεί αργή βακτηριακή ανάπτυξη ή ακόμη και κυτταρικό θάνατο.5.

Τα βακτηριακά μηχανοευαίσθητα κανάλια έχουν προταθεί ως ιδανικοί στόχοι φαρμάκων λόγω του σημαντικού ρόλου τους στη φυσιολογία των βακτηρίων και της έλλειψης ταυτοποιημένων ομολόγων σε ανώτερους οργανισμούς6Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια διαλογή υψηλής απόδοσης (HTS) αναζητώντας ενώσεις που θα αναστέλλουν την ανάπτυξη βακτηρίων με τρόπο που εξαρτάται από την MscL. Είναι ενδιαφέρον ότι, μεταξύ των αποτελεσμάτων βρήκαμε τέσσερα γνωστά αντιβιοτικά, μεταξύ των οποίων τα ευρέως χρησιμοποιούμενα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά στρεπτομυκίνη και σπεκτινομυκίνη.

Η ισχύς της στρεπτομυκίνης εξαρτάται από την έκφραση της MscL σε πειράματα ανάπτυξης και βιωσιμότηταςin vivo.Παρέχουμε επίσης στοιχεία για την άμεση τροποποίηση της δραστηριότητας του καναλιού MscL από τη διυδροστρεπτομυκίνη σε πειράματα με σφιγκτήρα patch.in vitroΗ εμπλοκή της MscL στην οδό δράσης της στρεπτομυκίνης υποδηλώνει όχι μόνο έναν νέο μηχανισμό για το πώς αυτό το ογκώδες και εξαιρετικά πολικό μόριο αποκτά πρόσβαση στο κύτταρο σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αλλά και νέα εργαλεία για τη ρύθμιση της ισχύος ήδη γνωστών και πιθανών αντιβιοτικών.