Streptomycin war das erste Antibiotikum, das in der Klasse der Aminoglykoside entdeckt wurde und aus einem Actinobacterium derStreptomycesGattung1. Es wird häufig zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen eingesetzt, die sowohl durch gramnegative als auch durch grampositive Bakterien verursacht werden, darunter Tuberkulose, Endokard- und Meningealinfektionen sowie die Pest. Obwohl bekannt ist, dass der primäre Wirkungsmechanismus von Streptomycin in der Hemmung der Proteinsynthese durch Bindung an das Ribosom besteht, ist der Mechanismus des Eindringens in die Bakterienzelle noch nicht geklärt.

Der mechanosensitive Kanal mit hoher Leitfähigkeit (MscL) ist ein hochkonservierter bakterieller mechanosensitiver Kanal, der die Spannung in der Membran direkt wahrnimmt2Die physiologische Rolle von MscL besteht darin, ein Notfallventil zu bilden, das bei einem akuten Abfall der Osmolarität der Umgebung (hypo-osmotischer Downshock) öffnet.3Unter hypoosmotischem Stress dringt Wasser in die Bakterienzelle ein, wodurch diese anschwillt und die Membranspannung zunimmt. Als Reaktion auf diese Spannung reagiert MscL und bildet eine große Pore von etwa 30 Å.4, wodurch die schnelle Freisetzung gelöster Stoffe ermöglicht und die Zelle vor der Lyse bewahrt wird. Aufgrund der großen Porengröße ist die MscL-Gating-Funktion streng reguliert; die Expression eines falsch gesteuerten MscL-Kanals, der sich bei niedrigeren Spannungen als normal öffnet, führt zu langsamem Bakterienwachstum oder sogar zum Zelltod5.

Bakterielle mechanosensitive Kanäle wurden aufgrund ihrer wichtigen Rolle in der Physiologie von Bakterien und des Mangels an identifizierten Homologen in höheren Organismen als ideale Wirkstoffziele vorgeschlagen.6Wir führten daher ein Hochdurchsatz-Screening (HTS) durch, um nach Verbindungen zu suchen, die das Bakterienwachstum MscL-abhängig hemmen. Interessanterweise fanden wir unter den Treffern vier bekannte Antibiotika, darunter die weit verbreiteten Aminoglykoside Streptomycin und Spectinomycin.

Die Wirksamkeit von Streptomycin hängt von der MscL-Expression in Wachstums- und Lebensfähigkeitsexperimenten abin vivo.Wir liefern auch Beweise für die direkte Modulation der MscL-Kanalaktivität durch Dihydrostreptomycin in Patch-Clamp-Experimentenin vitroDie Beteiligung von MscL am Wirkungsweg von Streptomycin legt nicht nur einen neuen Mechanismus nahe, wie dieses sperrige und hochpolare Molekül in niedrigen Konzentrationen in die Zelle gelangt, sondern auch neue Werkzeuge zur Modulation der Wirksamkeit bereits bekannter und potenzieller Antibiotika.