Streptomycin var det første antibiotikum, der blev opdaget i aminoglykosidklassen, og det er udvundet af en aktinobakterie fraStreptomycesslægten1Det anvendes i vid udstrækning til behandling af alvorlige bakterieinfektioner forårsaget af både gramnegative og grampositive bakterier, herunder tuberkulose, endokardielle og meningeale infektioner og pest. Selvom det er kendt, at streptomycins primære virkningsmekanisme er gennem hæmning af proteinsyntese ved at binde ribosomet, er mekanismen for indtrængen i bakteriecellen endnu ikke klar.

Mekanosensitiv kanal med stor konduktans (MscL) er en stærkt konserveret bakteriel mekanosensitiv kanal, der direkte registrerer spændinger i membranen.2MscLs fysiologiske rolle er at fungere som en nødventil, der aktiveres ved et akut fald i miljøets osmolaritet (hypo-osmotisk nedstød).3Under hypoosmotisk stress trænger vand ind i bakteriecellen, hvilket får den til at svulme op, hvilket øger spændingen i membranen; MscL åbner sig som reaktion på denne spænding og danner en stor pore på omkring 30 Å.4, hvilket muliggør hurtig frigivelse af opløste stoffer og redder cellen fra lysis. På grund af den store porestørrelse er MscL-gating tæt reguleret; ekspressionen af ​​en fejlaktiveret MscL-kanal, som åbner ved lavere spændinger end normalt, forårsager langsom bakterievækst eller endda celledød.5.

Bakteriemekanosensitive kanaler er blevet foreslået som ideelle lægemiddelmål på grund af deres vigtige rolle i bakteriers fysiologi og manglen på identificerede homologer i højere organismer.6Vi udførte derfor en højkapacitetsscreening (HTS), hvor vi søgte efter forbindelser, der hæmmer bakterievækst på en MscL-afhængig måde. Interessant nok fandt vi blandt hitsene fire kendte antibiotika, heriblandt de udbredte aminoglykosider, streptomycin og spectinomycin.

Streptomycins styrke afhænger af MscL-ekspression i vækst- og levedygtighedsforsøgin vivo.Vi fremlægger også bevis for den direkte modulering af MscL-kanalaktivitet af dihydrostreptomycin i patch-clamp-eksperimenterin vitroMscL's involvering i streptomycins virkningsvej antyder ikke blot en ny mekanisme for, hvordan dette store og meget polære molekyle opnår adgang til cellen ved lave koncentrationer, men også nye værktøjer til at modulere styrken af ​​allerede kendte og potentielle antibiotika.