Streptomycin byl prvním antibiotikem objeveným ve třídě aminoglykosidů a pochází z aktinobakterie…Streptomycesrod1Je široce používán k léčbě závažných bakteriálních infekcí způsobených gramnegativními i grampozitivními bakteriemi, včetně tuberkulózy, endokardiálních a meningeálních infekcí a moru. Ačkoli je známo, že primárním mechanismem účinku streptomycinu je inhibice syntézy proteinů vazbou na ribozom, mechanismus vstupu do bakteriální buňky není dosud jasný.

Mechanosenzitivní kanál s velkou vodivostí (MscL) je vysoce konzervovaný bakteriální mechanosenzitivní kanál, který přímo snímá napětí v membráně.2Fyziologická role MscL spočívá v roli nouzového uvolňovacího ventilu, který se uzavře při akutním poklesu osmolarity prostředí (hypoosmotický šok).3Za hypoosmotického stresu voda vstupuje do bakteriální buňky, což způsobuje její bobtnání, a tím zvyšuje napětí v membráně; MscL se v reakci na toto napětí uzavře a vytvoří velký pór o velikosti asi 30 Å.4, což umožňuje rychlé uvolňování rozpuštěných látek a chrání buňku před lýzou. Vzhledem k velké velikosti pórů je otevírání MscL kanálu přísně regulováno; exprese chybně otevíraného MscL kanálu, který se otevírá při nižším než normálním napětí, způsobuje pomalý bakteriální růst nebo dokonce buněčnou smrt.5.

Bakteriální mechanosenzitivní kanály byly navrženy jako ideální cíle pro léky vzhledem k jejich důležité roli ve fyziologii bakterií a nedostatku identifikovaných homologů u vyšších organismů.6Proto jsme provedli vysoce výkonný screening (HTS) s cílem najít sloučeniny, které by inhibovaly bakteriální růst způsobem závislým na MscL. Je zajímavé, že mezi nalezenými látkami jsme našli čtyři známá antibiotika, mezi nimiž i široce používaná aminoglykosidová antibiotika streptomycin a spektinomycin.

Účinnost streptomycinu závisí na expresi MscL v experimentech s růstem a životaschopností.in vivo.Také poskytujeme důkazy o přímé modulaci aktivity MscL kanálu dihydrostreptomycinem v experimentech s patch clamp.in vitroZapojení MscL do dráhy účinku streptomycinu naznačuje nejen nový mechanismus, jakým tato objemná a vysoce polární molekula získává přístup do buňky při nízkých koncentracích, ale také nové nástroje pro modulaci účinnosti již známých a potenciálních antibiotik.