L'estreptomicina va ser el primer antibiòtic descobert de la classe dels aminoglicòsids i deriva d'un actinobacteri de laEstreptomycesgènere1S'utilitza àmpliament en el tractament d'infeccions bacterianes greus causades tant per bacteris gramnegatius com grampositius, com ara la tuberculosi, les infeccions endocàrdiques i meníngies i la pesta. Tot i que se sap que el mecanisme d'acció principal de l'estreptomicina és la inhibició de la síntesi de proteïnes mitjançant la unió al ribosoma, el mecanisme d'entrada a la cèl·lula bacteriana encara no està clar.

El canal mecanosensible de gran conductància (MscL) és un canal mecanosensible bacterià altament conservat que detecta directament la tensió a la membrana.2El paper fisiològic de MscL és el d'una vàlvula d'alliberament d'emergència que s'activa en cas de caiguda aguda de l'osmolaritat de l'entorn (xoc hipoosmòtic descendent).3Sota estrès hipoosmòtic, l'aigua entra a la cèl·lula bacteriana i la fa inflar, augmentant així la tensió a la membrana; MscL s'activa en resposta a aquesta tensió formant un porus gran d'uns 30 Å.4, permetent així l'alliberament ràpid de soluts i salvant la cèl·lula de la lisi. A causa de la gran mida dels porus, la regulació de la porta de MscL està estretament regulada; l'expressió d'un canal MscL de porta errònia, que s'obre a tensions inferiors a les normals, provoca un creixement bacterià lent o fins i tot la mort cel·lular.5.

Els canals mecanosensibles bacterians s'han proposat com a dianes ideals per a fàrmacs a causa del seu paper important en la fisiologia dels bacteris i la manca d'homòlegs identificats en organismes superiors.6Per tant, vam realitzar una selecció d'alt rendiment (HTS) a la recerca de compostos que inhibeixin el creixement bacterià de manera dependent de MscL. Curiosament, entre els resultats vam trobar quatre antibiòtics coneguts, entre ells els antibiòtics aminoglicòsids àmpliament utilitzats, l'estreptomicina i l'espectinomicina.

La potència de l'estreptomicina depèn de l'expressió de MscL en experiments de creixement i viabilitat.in vivo.També proporcionem proves de la modulació directa de l'activitat del canal MscL per la dihidroestreptomicina en experiments de patch clamp.in vitroLa implicació de MscL en la via d'acció de l'estreptomicina suggereix no només un nou mecanisme de com aquesta molècula voluminosa i altament polar obté accés a la cèl·lula a baixes concentracions, sinó també noves eines per modular la potència d'antibiòtics ja coneguts i potencials.