Streptomicin je bio prvi otkriveni antibiotik iz klase aminoglikozida, a izveden je iz aktinobakterije...Streptomycesrod1Široko se koristi u liječenju ozbiljnih bakterijskih infekcija uzrokovanih i gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama, uključujući tuberkulozu, endokardijalne i meningealne infekcije te kugu. Iako je poznato da je primarni mehanizam djelovanja streptomicina inhibicija sinteze proteina vezivanjem za ribosom, mehanizam ulaska u bakterijsku ćeliju još nije jasan.

Mehanosenzitivni kanal velike provodljivosti (MscL) je visoko konzerviran bakterijski mehanosenzitivni kanal koji direktno osjeća napetost u membrani.2Fiziološka uloga MscL je uloga ventila za hitno otpuštanje koji se zatvara pri akutnom padu osmolarnosti okoline (hipoosmotski šok).3Pod hipoosmotskim stresom, voda ulazi u bakterijsku ćeliju uzrokujući njeno bubrenje, čime se povećava napetost u membrani; MscL se zatvara kao odgovor na ovu napetost formirajući veliku poru od oko 30 Å.4, što omogućava brzo oslobađanje rastvorenih materija i štiti ćeliju od lize. Zbog velike veličine pora, otvaranje MscL kanala je strogo regulisano; ekspresija pogrešno otvarajućeg MscL kanala, koji se otvara pri nižim od normalnih napona, uzrokuje spor rast bakterija ili čak smrt ćelije.5.

Bakterijski mehanosenzitivni kanali predloženi su kao idealne mete za lijekove zbog njihove važne uloge u fiziologiji bakterija i nedostatka identifikovanih homologa u višim organizmima.6Stoga smo proveli visokopropusno ispitivanje (HTS) tražeći spojeve koji će inhibirati rast bakterija na način koji zavisi od MscL. Zanimljivo je da smo među rezultatima pronašli četiri poznata antibiotika, među kojima su široko korišteni aminoglikozidni antibiotici streptomicin i spektinomicin.

Potentnost streptomicina zavisi od ekspresije MscL u eksperimentima rasta i održivosti.in vivo.Također pružamo dokaze o direktnoj modulaciji aktivnosti MscL kanala dihidrostreptomicinom u eksperimentima s patch clamp metodom.in vitroUključenost MscL u put djelovanja streptomicina ukazuje ne samo na novi mehanizam za način na koji ovaj glomazni i visoko polarni molekul dobija pristup ćeliji pri niskim koncentracijama, već i na nove alate za modulaciju potentnosti već poznatih i potencijalnih antibiotika.