Стрептомицинът е първият открит антибиотик от класа на аминогликозидите и е получен от актинобактерия на...Стрептомицесрод1Той се използва широко за лечение на сериозни бактериални инфекции, причинени както от грам-отрицателни, така и от грам-положителни бактерии, включително туберкулоза, ендокардиални и менингеални инфекции и чума. Въпреки че е известно, че основният механизъм на действие на стрептомицин е чрез инхибиране на протеиновия синтез чрез свързване с рибозомата, механизмът на навлизане в бактериалната клетка все още не е ясен.

Механочувствителният канал с голяма проводимост (MscL) е силно консервиран бактериален механочувствителен канал, който директно усеща напрежението в мембраната.2Физиологичната роля на MscL е тази на авариен освобождаващ клапан, който се затваря при рязък спад в осмоларността на околната среда (хипоосмотичен шок).3При хипоосмотичен стрес, водата навлиза в бактериалната клетка, причинявайки нейното набъбване, като по този начин се увеличава напрежението в мембраната; MscL се затваря в отговор на това напрежение, образувайки голяма пора с размер около 30 Å.4, като по този начин позволява бързото освобождаване на разтворените вещества и предпазва клетката от лизис. Поради големия размер на порите, MscL гейтингът е строго регулиран; експресията на неправилно гейтинг MscL канал, който се отваря при по-ниски от нормалните напрежения, причинява бавен бактериален растеж или дори клетъчна смърт.5.

Бактериалните механочувствителни канали са предложени като идеални лекарствени мишени поради важната им роля във физиологията на бактериите и липсата на идентифицирани хомолози във висшите организми.6Затова проведохме високопроизводителен скрининг (HTS), търсейки съединения, които ще инхибират бактериалния растеж по MscL-зависим начин. Интересното е, че сред резултатите открихме четири известни антибиотика, сред които широко използваните аминогликозидни антибиотици стрептомицин и спектиномицин.

Ефективността на стрептомицин зависи от експресията на MscL в експерименти за растеж и жизнеспособност.ин виво.Предоставяме също доказателства за директната модулация на активността на MscL канала от дихидрострептомицин в експерименти с patch clamp.ин витроУчастието на MscL в пътя на действие на стрептомицин предполага не само нов механизъм за това как тази обемиста и силно полярна молекула получава достъп до клетката при ниски концентрации, но и нови инструменти за модулиране на ефикасността на вече известни и потенциални антибиотици.