كان الستربتومايسين أول مضاد حيوي يتم اكتشافه في فئة الأمينوغليكوزيد وهو مشتق من بكتيريا أكتينوباكتيريوم منستربتوميسيسجنس1يُستخدم على نطاق واسع في علاج الالتهابات البكتيرية الخطيرة التي تسببها البكتيريا سالبة الجرام وموجبة الجرام، بما في ذلك السل، والتهابات الشغاف والسحايا، والطاعون. على الرغم من أن الآلية الأساسية لعمل الستربتومايسين تتمثل في تثبيط تخليق البروتين عن طريق الارتباط بالريبوسوم، إلا أن آلية دخوله إلى الخلية البكتيرية لم تتضح بعد.

القناة الميكانيكية الحساسة ذات التوصيل الكبير (MscL) هي قناة ميكانيكية حساسة بكتيرية محفوظة بشكل كبير تستشعر التوتر في الغشاء بشكل مباشر2. الدور الفسيولوجي لـ MscL هو صمام تحرير الطوارئ الذي يتحكم في الانخفاض الحاد في الضغط الأسمولي للبيئة (صدمة هبوطية نقص الضغط الأسمولي)3. تحت الضغط الأسموزي المنخفض، يدخل الماء إلى الخلية البكتيرية مما يؤدي إلى انتفاخها، وبالتالي زيادة التوتر في الغشاء؛ تستجيب بوابات MscL لهذا التوتر لتشكل مسامًا كبيرًا يبلغ قطرها حوالي 30 Å4مما يسمح بالإطلاق السريع للمواد المذابة ويحمي الخلية من التحلل. نظرًا لكبر حجم المسام، يتم تنظيم بوابة MscL بدقة؛ إذ يؤدي التعبير عن قناة MscL غير محكمة البوابة، والتي تفتح عند توترات أقل من المعدل الطبيعي، إلى بطء نمو البكتيريا أو حتى موت الخلية.5.

تم اقتراح القنوات الميكانيكية الحساسة للبكتيريا كأهداف مثالية للأدوية نظرًا لدورها المهم في فسيولوجيا البكتيريا وعدم وجود نظائر محددة في الكائنات الحية العليا6لذلك، أجرينا فحصًا عالي الإنتاجية (HTS) بحثًا عن مركبات تُثبط نمو البكتيريا بطريقة تعتمد على MscL. ومن المثير للاهتمام أننا وجدنا من بين النتائج أربعة مضادات حيوية معروفة، من بينها المضادات الحيوية الأمينوغليكوزيدية الشائعة الاستخدام، ستربتومايسين وسبيكتينومايسين.

تعتمد فعالية الستربتومايسين على التعبير عن MscL في تجارب النمو والقدرة على البقاءفي الجسم الحي.نحن نقدم أيضًا دليلاً على التعديل المباشر لنشاط قناة MscL بواسطة ثنائي هيدروستربتوميسين في تجارب المشبك التصحيحيفي المختبريشير تورط MscL في مسار عمل الستربتومايسين ليس فقط إلى آلية جديدة لكيفية وصول هذا الجزيء الضخم والقطبية للغاية إلى الخلية عند تركيزات منخفضة، ولكن أيضًا إلى أدوات جديدة لتعديل فعالية المضادات الحيوية المعروفة والمحتملة بالفعل.