Streptomisien was die eerste antibiotika wat in die aminoglikosiedklas ontdek is en is afgelei van 'n aktinobakterie van dieStreptomycesgenus1Dit word wyd gebruik in die behandeling van ernstige bakteriële infeksies wat veroorsaak word deur beide Gram-negatiewe en Gram-positiewe bakterieë, insluitend tuberkulose, endokardiale en meningeale infeksies en die pes. Alhoewel dit bekend is dat die primêre werkingsmeganisme van streptomisien deur inhibisie van proteïensintese is deur die ribosoom te bind, is die meganisme van toegang tot die bakteriese sel nog nie duidelik nie.

Meganosensitiewe kanaal van groot geleiding (MscL) is 'n hoogs gekonserveerde bakteriese meganosensitiewe kanaal wat direk spanning in die membraan waarneem.2Die fisiologiese rol van MscL is dié van 'n noodvrystellingsklep wat reguleer by 'n akute daling in die osmolariteit van die omgewing (hipo-osmotiese afskok).3Onder hipo-osmotiese stres dring water die bakteriese sel binne, wat veroorsaak dat dit swel, wat die spanning in die membraan verhoog; MscL maak 'n opening in reaksie op hierdie spanning en vorm 'n groot porie van ongeveer 30 Å.4, wat die vinnige vrystelling van opgeloste stowwe moontlik maak en die sel van lise red. As gevolg van die groot poriegrootte word MscL-poortvorming streng gereguleer; die uitdrukking van 'n verkeerde MscL-kanaal, wat by laer as normale spannings oopmaak, veroorsaak stadige bakteriële groei of selfs seldood.5.

Bakteriële meganosensitiewe kanale is voorgestel as ideale geneesmiddelteikens as gevolg van hul belangrike rol in die fisiologie van bakterieë en die gebrek aan geïdentifiseerde homoloë in hoër organismes.6Ons het dus 'n hoë-deurset sifting (HTS) uitgevoer op soek na verbindings wat bakteriële groei op 'n MscL-afhanklike wyse sal inhibeer. Interessant genoeg het ons onder die treffers vier bekende antibiotika gevind, waaronder die wyd gebruikte aminoglikosiede antibiotika streptomisien en spektinomisien.

Die sterkte van streptomisien is afhanklik van MscL-uitdrukking in groei- en lewensvatbaarheidseksperimente.in vivo.Ons verskaf ook bewyse van die direkte modulasie van MscL-kanaalaktiwiteit deur dihidrostreptomisien in pleisterklem-eksperimentein vitroDie betrokkenheid van MscL in die weg van streptomisienwerking dui nie net op 'n nuwe meganisme vir hoe hierdie lywige en hoogs polêre molekule toegang tot die sel teen lae konsentrasies verkry nie, maar ook op nuwe instrumente om die sterkte van reeds bekende en potensiële antibiotika te moduleer.